El 20 de mayo de 1604 se creó la Universidad de Oviedo, inaugurándose con pompa y boato el 21 de septiembre de 1608. El Inquisidor General, Fernando de Valdés, nacido en Salas, recogía en su testamento que, a su muerte, se fundase en Uviéu una universidad, para disminuir la pobreza y la incultura que padecía Asturies en la época. Murió en 1568 en Madrid y fue enterrado, según si petición, en la iglesia de Santa MAría la Mayor de Salas, en un soberbio mausoleo construido por el escultor Pompeo Leoni.

El edificio de la Universidad (el conocido caserón ubicado en la calle de San Francisco) fue terminado en 1597 con la colocación sobre la puerta principal del escudo de Valdés Salas, que es actualmente el escudo de la Universidad. El maestro Rodrigo Gil remató la obra colocando, a lo largo de las fachadas, las cadenas que simbolizan el fuero y la independencia universitaria (aún quedan algunos eslabones a los lados de la puerta principal).

El 15 de septiembre de 1607 se nombran los primeros catedráticos de las cuarto facultades con las que arrancan los estudios universitarios: Teología, Cánones, Leyes y Artes. Los estudios incluían las materias clásicas del Trivium y del Quadrivium. Sin embargo las materias referidas a las ciencias estaban claramente desprestigiadas dándose la situación que a la muerte del catedrático de matemáticas, se eliminó la materia del programa universitario. Según escribe Luis Xavel Álvarez en su libro sobre la universidad ovetense: «El resultado fue que los primeros años de nuestra Universidad, aunque cronológicamente renacentista, no estuvieron señalados ni de lejos por aquel ideal edicativo que, un tanto utópicamente, había cantado el humanismo del XV y del XVI: «ser enseñado y saber enseñar; en leer, escribir, tañer y cantar; danzar y nadar, luchar y dezir; xedrez y pelota saber bien jugar.»»

El primer Rector de la Universidad de Oviedo fue Alonso Marañon de Espinosa, canónigo de Uviéu y arcediano de Tineo, candidato de consenso del gobierno central y de la Iglesia.

El claustro estaba dirigido por personas de la Iglesia y de las órdenes y los franciscanos, incorporándose más tarde los jesuítas. Muy pocos profesores eran seglares.

El desarrollo universitario estuvo caracterizado, hasta bien entrado el siglo XIX, por las distensiones internas entre los miembros de las distintas órdenes religiosas y por la escasez económica que a punto estuvo de propiciar su cierre. La reforma inspirada por Campomanes a mediados del siglo XVIII, que se concretó en una Constitución redactada por el catedrático Felipe Canga Argüelles, además del apoyo expreso de los iluestrados asturianos comendados por Melchor Gaspar de Xovellanos, pudo sacar a la Universidad de esta situación, hasta culminar su mayor gloria con el movimiento de Uviéu de finales del siglo XIX, donde se generó un grupo de catedráticos que llevaron a la Universidad a sus mejores momentos.